“吞噬記憶”的小膠質(zhì)細(xì)胞 或讓記憶調(diào)控有跡可循

記憶隨時(shí)在發(fā)生，而遺忘如影隨形。海馬體是負(fù)責(zé)記憶編碼和存儲(chǔ)的重要腦區(qū)。記憶信息被編碼于一些神經(jīng)元中，我們將之稱為記憶印跡細(xì)胞。然而，記憶究竟如何隨時(shí)間消退，一直讓人捉摸不透。

經(jīng)過3年多的努力，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發(fā)現(xiàn)，用于免疫的小膠質(zhì)細(xì)胞通過清除突觸而引起記憶遺忘，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體信號(hào)通路參與了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘。該研究發(fā)表于國際頂級(jí)期刊《科學(xué)》上。

免疫細(xì)胞參與記憶減退

“我們?cè)谔囟▓?chǎng)景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對(duì)這個(gè)環(huán)境的記憶，并在35天后讓小鼠重返該場(chǎng)景觀察其表現(xiàn)。”谷巖介紹，正常小鼠會(huì)因?yàn)閷?duì)環(huán)境充滿好奇而四處活動(dòng)，但如果留有恐懼記憶，小鼠則會(huì)僵住不動(dòng)。

研究人員通過計(jì)算單位時(shí)間內(nèi)小鼠處于靜止不動(dòng)的時(shí)間，衡量小鼠記憶保留情況。由于海馬體中的記憶提取，主要通過編碼相關(guān)記憶信息的記憶印跡細(xì)胞的激活。因此研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠遺忘的同時(shí)伴隨著記憶印跡細(xì)胞激活率的下降。

“作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞約占大腦細(xì)胞總數(shù)的10%—15%。越來越多的研究表明，它對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元活動(dòng)以及神經(jīng)環(huán)路功能也有重要的調(diào)節(jié)作用。”王朗笑稱，揭開記憶印跡細(xì)胞的激活率下降謎團(tuán)，我們決定從小膠質(zhì)細(xì)胞入手開始“破案”。

課題組對(duì)清除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了記憶的形成和提取等一系列實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)記憶印跡細(xì)胞重新激活率下降的現(xiàn)象得到抑制，對(duì)記憶遺忘的抑制作用非常顯著。

“去除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠的恐懼反應(yīng)要比對(duì)照組更加明顯，處于靜止?fàn)顟B(tài)的時(shí)間是對(duì)照小鼠的2倍多。”谷巖說。

遺忘機(jī)制始于分子“導(dǎo)航”

“記憶印跡細(xì)胞間的突觸聯(lián)系是存儲(chǔ)記憶的‘倉庫’。”谷巖解釋道，課題組要進(jìn)一步剖析小膠質(zhì)細(xì)胞引起記憶印跡細(xì)胞激活率下降的具體機(jī)制。

通過免疫染色和高分辨率成像，研究人員發(fā)現(xiàn)成年小鼠海馬體中的小膠質(zhì)細(xì)胞仍然具有吞噬突觸結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)抑制小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生吞噬作用時(shí)，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結(jié)果表明小膠質(zhì)細(xì)胞通過“吃掉”突觸而介導(dǎo)了遺忘。

他們通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在記憶印跡細(xì)胞中阻斷補(bǔ)體信號(hào)通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和記憶印跡細(xì)胞激活率的下降。“在高分辨率顯微鏡成像下，能看出C1q-補(bǔ)體信號(hào)通路就像一條獵狗，負(fù)責(zé)尋找并在記憶印跡細(xì)胞的一些突觸做上標(biāo)記，這樣小膠質(zhì)細(xì)胞就像有了導(dǎo)航圖一般，一吃一個(gè)準(zhǔn)。”王朗表示。

探尋記憶保留的新靶點(diǎn)

據(jù)了解，海馬體的齒狀回可以不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元，科學(xué)家稱之為神經(jīng)發(fā)生。齒狀回中持續(xù)產(chǎn)生的新生神經(jīng)元的整合會(huì)導(dǎo)致海馬體神經(jīng)環(huán)路中大量突觸的重組與替換，從而導(dǎo)致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。

為找出小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘和神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)的遺忘之間的關(guān)系，研究人員同時(shí)操縱了海馬體神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸清除，對(duì)由神經(jīng)發(fā)生引起或與之無關(guān)的遺忘均有參與。

課題組由此得出結(jié)論，小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸吞噬作用可能是在沒有神經(jīng)發(fā)生的大腦區(qū)域，或缺乏神經(jīng)發(fā)生的哺乳動(dòng)物大腦中介導(dǎo)遺忘的一種更為普遍的機(jī)制。

“這項(xiàng)工作為研究長期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎(chǔ)鋪墊。”谷巖告訴記者，隨著研究的深入，未來人們可能對(duì)疾病導(dǎo)致的記憶損傷和記憶丟失會(huì)有更清楚的理解。

洪恒飛 吳雅蘭 本報(bào)記者 江 耘