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攻克EGFR突變終極難關(guān)_FDA獲批_NCCN

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2021-11-13 08:36:14    瀏覽次數(shù):27
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每一種新藥得問世,都要闖過研發(fā)路上得重重難關(guān),“跨越山和大海”,來到患者面前,而實現(xiàn)治療領(lǐng)域內(nèi)開創(chuàng)性得突破,就更是難上加難了。如果這種新藥,預(yù)計每年還能惠及數(shù)萬名華夏肺癌患者呢?這些描述,說得就是9月

每一種新藥得問世,都要闖過研發(fā)路上得重重難關(guān),“跨越山和大海”,來到患者面前,而實現(xiàn)治療領(lǐng)域內(nèi)開創(chuàng)性得突破,就更是難上加難了。如果這種新藥,預(yù)計每年還能惠及數(shù)萬名華夏肺癌患者呢?

這些描述,說得就是9月份剛剛獲得FDA加速審批上市,用于攜帶治療EGFR 20號外顯子插入突變(EGFR Exon 20ins)NSCLC患者得新藥mobocertinib,它是用于這類罕見突變患者得第一個口服靶向藥,登陸華夏也指日可待。

mobocertinib得這次成功,意義有多大呢?權(quán)威指南用實際行動給出了答案:在mobocertinib獲批后得第壹時間,美國NCCN臨床實踐指南就專門進行更新(2021.V6),將它列入對EGFR Exon 20ins患者治療得推薦方案之列。

2021年第6版NCCN臨床實踐指南對mobocertinib得治療推薦

權(quán)威指南得迅速推薦,代表著無數(shù)醫(yī)生和患者得迫切期盼,因為多數(shù)EGFR Exon 20ins插入突變會導(dǎo)致獨特得結(jié)構(gòu)改變,使原有得酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類EGFR靶向藥無法發(fā)揮作用,整體療效非常糟糕。

mobocertinib在分子結(jié)構(gòu)和作用機制上得專門優(yōu)化,使它一舉超越現(xiàn)有得EGFR-TKI類藥物[1],在Exon 20ins突變靶向治療領(lǐng)域取得了重大突破。那么對患者而言,這又有著怎樣得意義呢?

被“拒之門外”得TKI,療效數(shù)據(jù)還不如化療

EGFR Exon 20ins在全部EGFR突變中得平均占比僅為5-6%(報告得蕞高檢出率為12%),但它得特殊性使得既往臨床上缺少“標(biāo)準(zhǔn)方案”,mobocertinib等靶向新藥獲批前,治療如同在黑暗中摸索。含鉑化療得療效相對較好,是此前蕞常用得系統(tǒng)性治療手段[2]。

例如華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院團隊開展得一項真實世界研究,納入2018年華夏26家醫(yī)院收治得165名EGFR Exon 20ins患者,數(shù)據(jù)顯示82%得患者一線治療為含鉑化療,客觀緩解率(ORR)為19.2%,中位無進展生存期(PFS)為6.4個月。

另外18%一線使用TKI類靶向藥治療得患者ORR僅為8.7%,中位PFS也只有2.9個月,明顯比化療患者更短(P<0.001),TKI類藥物二線及后線應(yīng)用效果也不理想[3]。美國和歐洲得真實世界研究,也呈現(xiàn)了類似得治療選擇傾向和療效[4-6]。

華夏真實世界研究中報告得Exon 20ins患者不同治療方案及療效

(支持近日:Lung Cancer)

而與EGFR突變患者整體人群類似,Exon 20ins患者對免疫檢查點抑制劑同樣不敏感,2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上報告得一項真實世界研究顯示,免疫單藥一線治療Exon 20ins患者得ORR僅為11%,中位PFS也只有3.1個月[6]。

雖然比原有TKI類靶向藥和免疫治療稍好一些,但化療也很難為Exon 20ins患者帶來長期生存,而且還有副作用問題。相比攜帶敏感突變、能用靶向治療,或是適合免疫治療得NSCLC患者,Exon 20ins患者實在太需要安全高效得精準(zhǔn)治療了。

優(yōu)化改進結(jié)構(gòu),成功捕捉戰(zhàn)機

要想實現(xiàn)精準(zhǔn)治療,首先就得尋找EGFR Exon 20ins得弱點。

奇點糕們此前介紹過,EGFR Exon 20ins突變大多會改變EGFR 20號外顯子αC-螺旋得構(gòu)象,并把磷酸結(jié)合環(huán)(P-loop)推入原有TKI類靶向藥得結(jié)合口袋,導(dǎo)致得空間位阻使結(jié)合口袋顯著縮小,但要針對這些特點設(shè)計靶向藥物并非易事。

尤其是發(fā)生Exon 20ins突變后,藥物結(jié)合口袋得ATP結(jié)合位點并未出現(xiàn)氨基酸替換。因此mobocertinib在既往高選擇性、不可逆性EGFR-TKI得基礎(chǔ)上,又有專門得針對性優(yōu)化,從而捕捉一些由突變體構(gòu)象細微改變提供得“戰(zhàn)機”。

以mobocertinib能夠抑制得EGFR Exon 20ins突變之一——D770_N771insNPG(NPG)為例,這類突變體上有一個不能被第三代TKI奧希替尼利用得結(jié)合口袋,而mobocertinib上得異丙酯,能與該口袋內(nèi)得守門殘基相互作用,改變突變體構(gòu)象以增強藥物親和力,mobocertinib就能有效結(jié)合并抑制突變體[7]。

mobocertinib抑制NPG突變

(支持近日:Cancer Discovery)

體外實驗及動物實驗得結(jié)果均顯示,mobocertinib能夠有效抑制多種Exon 20ins突變,抑制效果優(yōu)于奧希替尼。而且這種抑制作用是超過對野生型EGFR抑制得,這意味著mobocertinib抑制正常組織EGFR,導(dǎo)致劑量限制性毒性得可能性更低[7]。

有了臨床前研究,下一步就是臨床實戰(zhàn)了。憑著第一個人體臨床I/II期研究及擴展隊列數(shù)據(jù),mobocertinib成功獲FDA批準(zhǔn)上市,治療攜帶EGFR Exon 20ins,且接受含鉑化療期間或之后,出現(xiàn)病情進展得局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

“EXCLAIM”精準(zhǔn)治療得蕞新蕞強音

mobocertinib得第一個臨床I/II期研究(Study 101),在II期部分采用目前抗癌新藥非常流行得多隊列設(shè)計,經(jīng)I期得3+3劑量遞增階段確認II期研究推薦劑量(RP2D)后,再將不同情況得EGFR Exon 20ins患者分到各個隊列,像隊列1就納入22例此前至少接受過≥1線含鉑化療(或其它系統(tǒng)性治療)得難治性患者。

Study 101得整體設(shè)計

2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)公布得研究初步療效數(shù)據(jù)顯示,mobocertinib治療得ORR為43%(12人/28人),中位PFS為7.3個月[7],與已獲批得EGFR-TKI歷史療效數(shù)據(jù)相比,mobocertinib得表現(xiàn)顯然更好,因此美國FDA和華夏China藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)均授予mobocertinib“突破性療法”資格。

2020年ASCO年會上發(fā)表得一項間接對比分析顯示,既往真實世界中EGFR Exon 20ins患者(以傾向性評分匹配患者特征)接受治療,ORR整體只有約13%,中位PFS只有3.5個月,mobocertinib得初步療效數(shù)據(jù)已體現(xiàn)優(yōu)勢[8]。

而mobocertinib獲批上市得療效數(shù)據(jù),包括Study 101劑量遞增階段得6例、隊列1得22例患者,以及全球性EXCLAIM延展隊列得86例患者,這114例患者全部是含鉑化療經(jīng)治(Platium-Pretreated Patients, PPP)得EGFR Exon 20ins患者。從患者基線特征來看,約1/3基線有腦轉(zhuǎn)移,相當(dāng)一部分還接受過EGFR-TKI(25%)或免疫治療(43%),患者得既往抗腫瘤治療中位線數(shù)為2(范圍:1-7)。

Study 101隊列1+EXCLAIM擴展隊列患者整體得基線特征

對全部PPP人群得療效合并分析數(shù)據(jù)如下:經(jīng)獨立審查委員會(IRC)評估得mobocertinib治療ORR為28%(32/114),研究者評估得ORR為35%(40/114),超過80%得患者靶病灶較基線縮小,IRC評估得疾病控制率(DCR)達78%,這反映出mobocertinib得縮瘤效果相當(dāng)不錯。

研究預(yù)設(shè)得各個亞組,以及攜帶不同exon 20ins突變亞型得患者中,mobocertinib治療均有效[9],且患者得中位緩解持續(xù)時間長達17.5個月,114例患者整體得中位PFS為7.3個月,中位OS則達到24個月,提示mobocertinib治療獲益持久。

不同亞型exon 20ins患者均能從mobocertinib治療中獲益

(支持近日:ASCO 2021)

2021年世界肺癌大會(WCLC)上得一項更新分析還顯示,無論PPP患者人群是否使用過PD-1/L1抑制劑,均能從mobocertinib治療中獲益:mobocertinib用于有/無免疫治療史PPP患者得ORR分別為25%/30%,兩類患者得中位PFS(7.4個月/7.3個月),中位OS(21.1個月/24.0個月)和安全譜均無顯著差異[10]。

在療效出色得同時,mobocertinib治療得安全性也不錯,患者報告得治療相關(guān)不良事件以皮疹、甲溝炎等皮膚毒性和腹瀉、食欲減退等消化道癥狀為主,其毒性譜與已上市得EGFR-TKI相似。而患者報告得呼吸困難、咳嗽、胸痛等肺癌相關(guān)癥狀,多數(shù)也得到改善,患者自評得生活質(zhì)量評分在治療期間維持穩(wěn)定[11]。

總而言之,mobocertinib在各方面都交出了不錯得答卷,縮瘤效果、長期獲益和治療安全性,都能滿足EGFR Exon 20ins突變患者迫切得治療需求。而由華夏知名肺癌可能吳一龍教授牽頭開展得臨床III期EXCLAIM-2研究也已啟動,mobocertinib將在EGFR Exon 20ins突變得一線治療中與化療一決高下,結(jié)果值得期待。

隨著基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)得不斷進步,EGFR Exon 20ins患者得治療選擇也會越來越多,像小分子TKI類靶向藥當(dāng)中,就已經(jīng)有伏美替尼、poziotinib、tarloxotinib、CLN-081等一系列在研藥物,相繼報告不錯得臨床前或臨床研究結(jié)果,未來發(fā)展可期[12]。

而抗體藥物也有望參與精準(zhǔn)治療,如EGFR/c-MET雙特異性抗體Amivantamab在臨床I/II期研究中,單藥用于含鉑化療及其它系統(tǒng)性療法經(jīng)治EGFR Exon 20ins患者得ORR為40%(32/81),中位緩解持續(xù)時間為11.1個月,中位PFS和OS分別為8.3和22.8個月,目前Amivantamab已獲美國FDA批準(zhǔn)上市[13]。

這些新型治療手段未來有望與mobocertinib一道,共同擴大精準(zhǔn)治療對EGFR Exon 20ins突變得戰(zhàn)果。據(jù)了解,mobocertinib在華夏得上市申請也已納入優(yōu)先審評程序,希望未來mobocertinib能夠繼續(xù)大顯身手,讓更多華夏EGFR Exon 20ins突變患者從治療中獲益。

參考資料;

1.Gonzalvez F, Vincent S, Baker T E, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(7): 1672.

2.Pacini L, Jenks A D, Vyse S, et al. Tackling Drug Resistance in EGFR Exon 20 Insertion Mutant Lung Cancer[J]. Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2021, 14: 301.

3.Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study[J]. Lung Cancer, 2020, 145: 186-194.

4.Dersarkissian M, Bhak R, Lin H, et al. P2. 01-103 Real-World Treatment Patterns and Survival in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with EGFR Exon 20 Insertion Mutations[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S681.

5.Christopoulos P, Grohé C, Griesinger F, et al. 153P Real-world study of NSCLC with EGFR exon 20 insertions[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(4): S780-S781.

6.Ou S-H I, Lin H M, Hong J-L, et al. Real-world response and outcomes in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 9098.

7.Janne P A, Neal J W, Camidge D R, et al. Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 9007.

8.Horn L, Lin H M, Padda S K, et al. Indirect comparison of TAK-788 vs real-world data outcomes in refractory non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9580.

9.Ramalingam S S, Zhou C, Kim T M, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 9014.

10.Janne P, Ramalingam S, Kim T, et al. FP09. 01 Mobocertinib in Platinum-Pretreated EGFR Exon 20 Insertion+ metastatic NSCLC Patients With/Without Prior Anti-PD (L)-1 Therapy[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(10): S960.

11.Zhou C, Ramalingam S S, Kim T M, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2021, e214761.

12.Baraibar I, Mezquita L, Gil-Bazo I, et al. Novel drugs targeting EGFR and HER2 exon 20 mutations in metastatic NSCLC[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2020, 148: 102906.

13. Park K, Haura E B, Leighl N B, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(30): 3391-3402.

聲明:該產(chǎn)品尚未在華獲批,該文僅供可以人士交流。

審批編號:VV-MEDMAT-56788

審批日期:2021年11月

感謝感謝分享丨譚碩

 
(文/小編)
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