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尋找治癌“靈丹妙藥” 染色體外環(huán)狀DNA或是關鍵所在

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2020-01-22 06:04:50    瀏覽次數(shù):63
導讀

尋找治癌“靈丹妙藥” 染色體外環(huán)狀DNA或是關鍵所在 實習記者 于紫月 DNA幾乎是無人不知、無人不曉。作為我們的遺傳物質,人體內大部分DNA都緊密折疊在細胞核中的染色體里。癌癥,是全人類面臨的惡性疾

尋找治癌“靈丹妙藥” 染色體外環(huán)狀DNA或是關鍵所在

實習記者 于紫月

DNA幾乎是無人不知、無人不曉。作為我們的遺傳物質,人體內大部分DNA都緊密折疊在細胞核中的染色體里。癌癥,是全人類面臨的惡性疾病。數(shù)十年來,科學家們一直試圖從DNA中找到癌癥的起因和治癌的“靈丹妙藥”。作為DNA的聚居地,染色體自然是研究的重點目標。

近日,來自美國路德維希癌癥研究所、德國夏洛蒂醫(yī)科大學等機構的研究人員卻先后發(fā)現(xiàn),位于染色體外的環(huán)狀DNA在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中扮演著更為重要的角色。相關研究成果在《自然》《自然·遺傳學》等國際權威期刊一經(jīng)發(fā)表,迅速引起全球關注,甚至有人預言:環(huán)狀DNA才是未來癌癥治療的重點。

環(huán)狀DNA和染色體究竟有什么聯(lián)系?它又是怎樣導致癌癥并縱容腫瘤發(fā)展的?

環(huán)狀DNA不止癌中有

“環(huán)狀DNA和染色體上DNA一樣,都是一種三級結構。”哈爾濱醫(yī)科大學遺傳學研究室副研究員朱靜在接受科技日報記者采訪時表示,DNA中的4種堿基排列順序被稱作一級結構,兩條多核苷酸鏈反向平行纏繞生成的雙螺旋結構是二級結構,而雙螺旋結構進一步盤曲、纏繞就形成了染色體等DNA的三級結構。

“從整個自然界看,環(huán)狀DNA是普遍存在的。”朱靜介紹,例如原核生物的遺傳物質、細菌DNA以及其胞質中的質粒DNA都呈現(xiàn)環(huán)狀,即使在人類等高等生物中,也同樣存在大量環(huán)狀DNA。可見,染色體外的環(huán)狀DNA是一個較為龐大的“家族”,其中,“個頭”較大(大小從幾百kb到數(shù)Mb堿基)、主要存在于癌細胞中的環(huán)狀DNA(ecDNA,如雙微體等)是學者們研究的重點之一。前文提及的新研究中的研究對象就是此類環(huán)狀DNA。一般認為,人體內的ecDNA由染色體上脫離的片段經(jīng)過重組和首尾相連環(huán)化而成。

記者了解到,早在1965年,科學家就在人體腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀DNA,當時科學家們稱其為雙微體。此后的研究證明,雙微體可以攜帶癌基因。2017年,美國加州大學圣迭戈分校保羅·米切爾教授領導的課題組對17種腫瘤、2000多種細胞系進行測序分析,發(fā)現(xiàn)超過一半腫瘤細胞中存在ecDNA,而且不少都攜帶致癌基因。

比較大的環(huán)狀DNA(ecDNA)主要存在于腫瘤細胞中,比較小的環(huán)狀DNA則廣泛存在。2018年3月,美國哥本哈根大學的研究團隊從16名健康男性身上分離并測序了約10萬種來自肌肉和血液白細胞樣本的環(huán)狀DNA,它們大小相差萬倍,部分可以容納一個或多個可以表達的基因。

研究人員計算發(fā)現(xiàn),每100個白細胞核含3.5—5.6個不同的環(huán)狀DNA。而在肌肉組織中,每100個細胞含0.85—0.93個不同的環(huán)狀DNA。這樣的結果表明,環(huán)狀DNA絕非癌細胞獨有,而是廣泛存在于人體組織中。不過,相比當年發(fā)現(xiàn)的雙微體,這些健康細胞中的環(huán)狀DNA要小得多。

擴增+環(huán)化帶來致癌性

“事實上,類似雙微體等大型ecDNA在人體中是非常罕見的,一般只在癌細胞和衰老細胞中存在,其中癌細胞中最為常見。”朱靜談到,因此,專家們一直認為,大型ecDNA和癌癥是密切相關的。

“此前對ecDNA致癌的研究主要停留在它的擴增性上。”朱靜介紹,ecDNA沒有染色體上的著絲粒,所以當細胞分裂時它不會像染色體一樣平均分配,而是隨機進入子細胞中。這種隨機性會帶來一些細胞中ecDNA數(shù)量的持續(xù)上升,進而導致ecDNA上的基因表達量提高,這就是所謂的基因擴增。眾所周知,正常人體細胞的DNA應該集中在23對染色體中,過多的ecDNA會影響基因組的穩(wěn)定性,而大量ecDNA表達會使細胞偏離正常軌道。如果擴增的是攜帶致癌基因的ecDNA,就可能會導致癌癥的發(fā)生和演進。

“最近的研究則超越了這種擴增性,加深了對ecDNA本身環(huán)化的認識。”朱靜表示,一方面,DNA片段從染色體上脫離再重新結合為ecDNA時,可能使DNA序列發(fā)生改變,細胞基因組的復雜性增強,同時擴增的增強子等序列可以因為拓撲學構象改變而更有機會發(fā)揮調控功能,并且ecDNA可以呈現(xiàn)更松散的結構,基因更易于表達;另一方面,ecDNA可能再次回插到染色體中,在此過程中可能激活致癌基因或者讓抑癌基因的停止表達,這些都可能帶來癌癥。

2019年11月,路德維希癌癥研究所吳思涵等人在《自然》雜志撰文指出,“ecDNA上的癌基因,是整個腫瘤基因轉錄組當中,表達水平最高的基因之一。”他們使用亞顯微結構成像、光學圖譜、全基因組測序等多種手段,清晰展示出ecDNA的結構,并且實驗證實了“大量轉錄的癌基因mRNA,就是直接來自ecDNA”。

此外,研究人員還發(fā)現(xiàn),由于細胞分裂中ecDNA分配存在隨機性,不同癌細胞之間ecDNA含量差異巨大。這提高了癌細胞的多樣性,使其抗藥能力上升。因此,如果是ecDNA擴增導致的癌癥,其治療效果將更為糟糕。

無獨有偶,2019年12月,夏洛蒂醫(yī)科大學的研究團隊在《自然·遺傳學》雜志發(fā)文,他們繪制出了兒童癌癥中ecDNA精細化圖譜,闡述了染色體外環(huán)狀DNA誘發(fā)兒童癌癥的過程。

測序技術加深對ecDNA作用機制認識

“近段時間以來,在ecDNA的研究領域,國際上接連取得一些突破,很大程度上得益于生物實驗技術的進步。”朱靜認為,近期的研究比較集中地深入到ecDNA是否有特殊的表達和調控機制上,是ecDNA研究發(fā)展的必然趨勢之一,在研究目的上符合學界對ecDNA相關特征的疑問,但此前沒有合適的技術手段。隨著測序技術,如高通量測序技術及其衍生技術(包括DNA水平的二代測序、三代測序、轉錄組水平測序和表觀調控組學研究等),以及生物信息學分析等技術的發(fā)展成熟和成本降低,進一步深入研究ecDNA成為可能。

“上述研究成果都充分利用了這些先進技術。”朱靜談到,例如路德維希癌癥研究所的研究就是采用“ATAC-seq(一種高通量測序技術)”等方法證明了ecDNA相比染色體DNA更易表達,這是該技術首次用于這一領域。

“不過,現(xiàn)有的突破仍然停留在ecDNA的作用機制上,雖然為臨床應用奠定了一定基礎,進一步證明了ecDNA在治癌領域的重要性,但是距離臨床應用還需要較多的工作。”朱靜表示,怎樣阻止ecDNA的產(chǎn)生以及怎樣加速消除ecDNA,這些問題仍然沒有解決。ecDNA的產(chǎn)生機制比較復雜,涉及多種通路,難以研制有針對性的藥物,其他阻斷措施既可能沒有效果,也可能影響正常的細胞功能。同時,雖然曾有學者使用羥基脲等藥物加速ecDNA的排出以及用基因敲減等技術降低ecDNA上基因的擴增和表達,并且在一定程度上起到了抑制腫瘤的作用,但這些方式仍處于研究之中。

朱靜認為,如果我們可以證明ecDNA上的某個基因和某種癌癥相互關聯(lián),就可以將它的擴增作為癌癥檢測標記物。目前在部分腫瘤中,確實已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些反復出現(xiàn)的ecDNA形式的擴增序列。但ecDNA在起源上存在較強的“異質性”,不同個體間可以有較大的差異,在走向應用前還需要更大規(guī)模的臨床研究和分析統(tǒng)計。

 
(文/小編)
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